CIP و SIP چیست؟ تفاوت شستشو و استریلیزاسیون در صنایع دارویی

CIP و SIP دو فرایند مهم در طراحی و بهره‌برداری از تجهیزات دارویی، بیوتکنولوژی، غذایی و سایر سیستم‌های Hygienic هستند.

CIP مخفف Cleaning in Place و به معنی تمیزکاری تجهیزات در محل، بدون بازکردن کامل سیستم است.

SIP مخفف Sterilization in Place و به معنی استریلیزاسیون سیستم در محل، بدون جداسازی تجهیزات اصلی است.

این دو فرایند به یکدیگر مرتبط‌اند، اما یکسان نیستند.

CIP برای حذف آلودگی، باقیمانده محصول و مواد شوینده طراحی می‌شود؛ SIP برای دستیابی به یک فرایند استریلیزاسیون تعریف‌شده و اعتبارسنجی‌شده استفاده می‌شود.

در بسیاری از خطوط دارویی، ابتدا سیستم باید به‌طور مؤثر تمیز شود و سپس در صورت نیاز فرایند SIP انجام شود.

CIP چیست؟

Cleaning in Place روشی برای تمیزکردن سطوح داخلی تجهیزات بدون نیاز به بازکردن گسترده آن‌ها است.

این تجهیزات می‌توانند شامل:

• مخزن
• لوله
• شیر
• پمپ
• مبدل حرارتی
• فیلتر هوزینگ
• خطوط انتقال
• سایر تجهیزات Product Contact

باشند.

در CIP محلول‌های Cleaning با شرایط کنترل‌شده در سیستم گردش داده می‌شوند تا باقی‌مانده محصول، مواد آلی، مواد معدنی و سایر Contaminantهای تعریف‌شده حذف شوند.

آیا CIP همیشه کاملاً اتوماتیک است؟

خیر.

بسیاری از سیستم‌های CIP مدرن Automated هستند، اما Automation بخشی از تعریف اصلی Cleaning in Place نیست.

ممکن است سیستم:

• Manual
• Semi-Automatic
• Fully Automatic

باشد.

موضوع اصلی این است که Equipment بدون Disassembly گسترده، به شکلی تکرارپذیر و قابل‌کنترل تمیز شود.

در صنایع دارویی، هرچه Criticality سیستم بالاتر باشد، کنترل و ثبت Parameterهای Cleaning اهمیت بیشتری پیدا می‌کند.

مراحل معمول CIP

چرخه واقعی هر کارخانه باید براساس محصول، تجهیزات و Validation طراحی شود، اما یک Sequence متداول می‌تواند شامل مراحل زیر باشد:

Pre-Rinse

شست‌وشوی اولیه برای خارج‌کردن بخش عمده Product Residue.

Cleaning Step

گردش محلول شوینده مناسب.

بسته به Soil ممکن است از محلول:

• Alkaline
• Acidic
• Neutral Detergent
• شوینده تخصصی

استفاده شود.

Intermediate Rinse

حذف Cleaning Agent از سیستم.

Acid Step در صورت نیاز

در بعضی سیستم‌ها برای حذف Mineral Deposit یا Scale استفاده می‌شود.

این مرحله برای همه Processها الزامی نیست.

Final Rinse

شست‌وشوی نهایی با Water Quality تعریف‌شده در Procedure.

Drying یا Drain

بسته به نوع سیستم ممکن است تخلیه کامل، Air Blow یا مرحله Drying نیز تعریف شود.

چهار عامل اصلی یک CIP مؤثر

عملکرد Cleaning فقط به شوینده وابسته نیست.

چهار عامل مهم معمولاً عبارت‌اند از:

Time + Temperature + Chemistry + Mechanical Action

یعنی:

• مدت تماس
• دمای محلول
• نوع و غلظت شوینده
• اثر مکانیکی جریان یا Spray

باید در کنار یکدیگر بررسی شوند.

کاهش یکی از این عوامل ممکن است نیازمند افزایش عامل دیگر باشد.

Mechanical Action در CIP یعنی چه؟

در Pipe Cleaning، سرعت و Turbulence جریان می‌تواند در جداکردن Residue نقش داشته باشد.

در Tank Cleaning نیز Spray Device باید سطح موردنظر را به شکل مناسبی پوشش دهد.

برای آشنایی با تجهیزات شست‌وشوی مخزن می‌توانید مقاله گوی شستشوی استیل و Spray Ball را بررسی کنید.

اما نصب یک Spray Ball به‌تنهایی موفقیت CIP را تضمین نمی‌کند.

مواردی مانند:

• Tank Geometry
• Baffle
• Agitator
• Nozzle
• Shadow Area
• Flow
• Pressure

نیز باید بررسی شوند.

SIP چیست؟

Sterilization in Place فرایندی است که برای استریلیزه‌کردن یک سیستم بسته بدون بازکردن اجزای اصلی آن طراحی می‌شود.

در صنایع دارویی و Bioprocessing، یکی از متداول‌ترین روش‌ها استفاده از بخار است.

Steam وارد سیستم می‌شود و تمام سطوحی که باید Sterilized شوند باید برای زمان و شرایط لازم در معرض فرایند معتبر قرار بگیرند.

اما یک نکته بسیار مهم:

SIP برابر با «121 درجه برای 20 دقیقه» نیست.

این اعداد در بعضی Sterilization Cycleها دیده می‌شوند، اما Cycle واقعی باید برای سیستم موردنظر طراحی و Validated شود.

پارامترهای SIP چگونه تعیین می‌شوند؟

مواردی مانند:

• Temperature
• Exposure Time
• Pressure
• Steam Quality
• Bioburden
• Target Sterility
• Geometry
• Cold Spot
• Condensate Removal

روی Cycle Design اثر می‌گذارند.

به همین دلیل نمی‌توان برای تمام Tankها، خطوط و Valveها یک Temperature/Time ثابت اعلام کرد.

چرا Cleaning باید قبل از Sterilization انجام شود؟

SIP جایگزین Cleaning نیست.

وجود Product Residue، Deposit یا Soil می‌تواند:

• دسترسی Steam به سطح را کاهش دهد
• Microorganism را محافظت کند
• Heat Transfer را مختل کند
• Sterilization Validation را دشوار کند

بنابراین مفهوم کلی بسیاری از سیستم‌ها این است:

Clean → Rinse → Drain → Sterilize

نه اینکه Steam جای Cleaning را بگیرد.

تفاوت CIP و SIP

بنابراین اگر Equipment فقط CIP-Compatible باشد، لزوماً SIP-Compatible نیست.

Cleaning Validation چیست؟

در صنعت دارویی صرف اجرای یک Cleaning Cycle کافی نیست.

برای تجهیزات و فرایندهایی که ریسک Carryover یا Contamination دارند، باید نشان داده شود Procedure به‌شکل تکرارپذیر Residue را تا Acceptance Criteria تعریف‌شده کاهش می‌دهد.

Validation می‌تواند شامل بررسی مواردی مانند:

• Product Residue
• Cleaning Agent
• Microbial Contamination
• Endotoxin در Processهای مربوط
• Worst Case
• Sampling Method
• Analytical Method

باشد.

آیا ظاهر تمیز کافی است؟

خیر.

Visual Inspection اهمیت دارد، اما در فرایندهای Critical ممکن است به‌تنهایی برای Cleaning Validation کافی نباشد.

Sampling می‌تواند شامل:

• Swab
• Rinse
• روش‌های دیگر متناسب با Equipment

باشد.

روش Sampling باید بتواند Worst-Case Areaها را ارزیابی کند.

Sterilization Validation

SIP نیز باید برای هدف واقعی سیستم Validated شود.

در یک Steam SIP System معمولاً باید اطمینان حاصل شود که تمام نقاط Critical به شرایط Sterilization موردنیاز رسیده‌اند.

برای این منظور ممکن است:

• Temperature Mapping
• Biological Indicator در شرایط تعریف‌شده
• Pressure/Temperature Recording
• Cycle Trending

مطرح باشد.

روش دقیق Validation به Regulatory Strategy و Process Requirement وابسته است.

Cold Spot چیست؟

در یک سیستم بزرگ، تمام نقاط الزاماً هم‌زمان به Temperature یکسان نمی‌رسند.

نقطه‌ای که دیرتر یا کمتر گرم می‌شود می‌تواند Cold Spot باشد.

وجود:

• Condensate
• Air Pocket
• Geometry نامناسب
• Dead Leg
• Drainage ضعیف

می‌تواند Heat Transfer را مختل کند.

بنابراین SIP Design فقط انتخاب Steam Generator نیست؛ Geometry کل سیستم اهمیت دارد.

اهمیت Drainability

پس از CIP نباید حجم قابل‌توجهی از Cleaning Solution یا Rinse Water در سیستم باقی بماند.

در SIP نیز Condensate باید بتواند به شکل مناسب تخلیه شود.

به همین دلیل مواردی مانند:

• Pipe Slope
• Valve Orientation
• Low Point
• Drain Location
• Equipment Geometry

در Hygienic Design اهمیت زیادی دارند.

Dead Leg چه مشکلی ایجاد می‌کند؟

Dead Leg بخشی از Piping است که Flow یا Exchange سیال در آن محدود است.

چنین ناحیه‌ای می‌تواند:

• Cleaning را دشوار کند
• محل تجمع Residue شود
• Drainability را کاهش دهد
• شرایط SIP را پیچیده کند

به همین دلیل Valve و Branch Geometry باید از ابتدای طراحی سیستم بررسی شوند.

آیا اتصال کلمپی Dead Leg را حذف می‌کند؟

خیر.

Clamp Connection فقط روش اتصال دو Component است.

اگر Branch Design نامناسب باشد، حتی یک Clamp Fitting با کیفیت بالا نیز می‌تواند بخشی از یک Dead Leg باشد.

برای مشاهده این خانواده تجهیزات می‌توانید دسته اتصالات کلمپی استیل را بررسی کنید.

در انتخاب Fitting باید علاوه بر قابلیت جداسازی، Geometry کل خط نیز بررسی شود.

اتصالات جوشی در CIP/SIP

در بسیاری از خطوط High-Purity از Butt-Weld Connection استفاده می‌شود.

مزیت آن حذف Connection قابل‌بازشدن و Gasket در هر Joint است.

اما Quality جوش اهمیت بسیار زیادی دارد.

مواردی مانند:

• Alignment
• Weld Penetration
• Internal Profile
• Discoloration
• Inspection
• Documentation

باید مطابق Specification پروژه کنترل شوند.

برای مشاهده این خانواده می‌توانید به بخش اتصالات جوشی استیل مراجعه کنید.

اتصالات کلمپی یا جوشی؛ کدام بهتر است؟

هیچ‌کدام همیشه بهتر نیستند.

Welded Connection

برای خطوط دائمی و High-Purity بسیار رایج است.

Clamp Connection

در نقاطی که:

• Maintenance
• Inspection
• Equipment Removal
• Replacement

نیاز است، مزیت دارد.

یک سیستم دارویی حرفه‌ای معمولاً بسته به Function هر قسمت از ترکیبی از این Connectionها استفاده می‌کند.

نقش شیرآلات در CIP

Valve باید بتواند Cleaning Solution را به تمام مسیرهای موردنیاز هدایت کند.

مشکلات Valve Design می‌توانند شامل:

• Cavity
• Crevice
• Product Hold-Up
• Drainability ضعیف
• نواحی غیرقابل شست‌وشو

باشند.

به همین دلیل فقط Stainless Steel بودن Valve کافی نیست.

Ball Valve و CIP

Ball Valve صنعتی معمولی می‌تواند فضای بسته‌ای اطراف Ball داشته باشد.

اگر محصول یا محلول Cleaning در این Cavity باقی بماند، Cleaning کامل دشوار می‌شود.

بعضی Ball Valveها مخصوص Hygienic/CIP Service طراحی می‌شوند، ولی این ویژگی باید از Datasheet واقعی تأیید شود.

Diaphragm Valve در سیستم‌های High-Purity

Diaphragm Valve در بسیاری از خطوط دارویی و Bioprocess استفاده می‌شود زیرا Diaphragm سیال Process را از Mechanism عملگر جدا می‌کند.

اما Cleanability آن نیز به:

• Body Design
• Orientation
• Drainability
• Diaphragm
• Installation

وابسته است.

برای اطلاعات بیشتر می‌توانید مقاله شیر دیافراگمی استیل چیست؟ را مطالعه کنید.

شیر نمونه‌گیری و CIP/SIP

Sampling Point نیز باید در Cleaning Strategy دیده شود.

شیر نمونه‌گیری نامناسب می‌تواند یک ناحیه کم‌جریان یا Contamination Risk ایجاد کند.

برای بررسی محصول مرتبط می‌توانید صفحه شیر نمونه‌گیری استیل را ببینید.

در سیستم‌های حساس، Sampling Valve باید براساس Hygienic یا Aseptic Requirement واقعی پروژه انتخاب شود.

آیا استیل 316L برای CIP و SIP الزامی است؟

خیر؛ این جمله مطلق صحیح نیست.

316L یکی از متریال‌های بسیار رایج در تجهیزات Pharmaceutical و Bioprocess است، اما Requirement نهایی را باید Project Specification و Process Conditions تعیین کنند.

Material Selection به مواردی مانند:

• Product
• Cleaning Chemical
• Chloride
• Temperature
• Corrosion
• Welding Requirement
• Regulatory/Process Specification

وابسته است.

بنابراین:

CIP/SIP = الزام همیشگی 316L

یک قاعده عمومی نیست.

چرا 316L رایج است؟

316L به دلیل مقاومت خوردگی مناسب در بسیاری از Processها، Weldability و سابقه گسترده استفاده در تجهیزات High-Purity بسیار متداول است.

Low-Carbon بودن آن نیز در Fabrication جوشی مزیت‌هایی ایجاد می‌کند.

اما حتی 316L نیز در برابر همه مواد شیمیایی، Concentrationها و Temperatureها مقاوم نیست.

Chemical Compatibility باید جداگانه بررسی شود.

Surface Roughness؛ آیا Ra باید حتماً 0.8 یا 0.5 باشد؟

خیر.

متن قدیمی مقدار ثابت Ra را برای سیستم مطرح کرده بود، اما Surface Finish یک Requirement پروژه‌ای است.

مقدار موردنیاز باید از:

• ASME BPE Surface Designation
• URS
• Engineering Specification
• Datasheet Component

استخراج شود.

اینکه یک تجهیز سطح براق دارد به معنی داشتن Ra مشخص یا Compliance دارویی نیست.

ASME BPE چه نقشی دارد؟

ASME BPE یکی از مهم‌ترین استانداردهای طراحی و ساخت تجهیزات Bioprocessing و Pharmaceutical با الزامات Hygienic بالا است.

موضوع آن فقط Material نیست و حوزه‌هایی مانند:

• Design
• Fabrication
• Materials
• Inspection
• Testing
• Certification

را در بر می‌گیرد.

در پروژه‌ای که ASME BPE Requirement دارد، Componentها و Fabrication باید براساس Scope واقعی Specification بررسی شوند.

آیا هر اتصال کلمپی ASME BPE است؟

خیر.

Clamp Connection یک Geometry اتصال است.

برای ادعای ASME BPE باید مواردی مانند Dimension، Material، Surface Finish و در صورت نیاز Certification واقعی محصول بررسی شود.

همین موضوع درباره Valve، Gasket و سایر تجهیزات نیز صدق می‌کند.

نقش Gasket در CIP/SIP

Elastomer یا Polymer Seal می‌تواند یکی از محدودکننده‌ترین Componentهای سیستم باشد.

انتخاب Gasket باید براساس:

• Cleaning Chemical
• Temperature
• Steam Exposure
• Number of Cycles
• Product Compatibility
• Pressure

انجام شود.

EPDM، PTFE، Silicone و سایر Materials خصوصیات متفاوت دارند و نباید Rating عمومی برای همه Gradeها اعلام کرد.

SIP و عمر Gasket

تکرار Steam Cycle می‌تواند روی خواص بعضی Elastomerها اثر بگذارد.

به همین دلیل Maintenance Program باید Inspection و Replacement Period مناسب Sealها و Diaphragmها را براساس داده سازنده و تجربه Validation تعریف کند.

Spray Ball ثابت یا Rotary؟

Tank Cleaning می‌تواند با تجهیزات مختلف انجام شود.

Static Spray Ball طراحی ساده‌ای دارد و Spray Pattern ثابتی ایجاد می‌کند.

Rotary Spray Head و Rotary Jet Head حرکت مکانیکی ایجاد می‌کنند و Cleaning Mechanism متفاوتی دارند.

انتخاب باید براساس:

• Tank Diameter
• Soil
• Internal Components
• Required Impact
• Flow
• Pressure

انجام شود.

هیچ‌کدام برای تمام مخازن بهترین گزینه نیستند.

آیا CIP همیشه استریل ایجاد می‌کند؟

خیر.

Cleaning، Sanitization و Sterilization سه مفهوم متفاوت‌اند.

یک CIP Cycle می‌تواند بار میکروبی را کاهش دهد، اما اینکه System پس از Cleaning «Sterile» باشد نیازمند Sterilization Process معتبر است.

پس اصطلاحاتی مثل:

CIP استریل

نباید بدون تعریف دقیق فرایند استفاده شوند.

آیا SIP جایگزین Autoclave است؟

نه به‌صورت عمومی.

SIP برای تجهیزاتی طراحی می‌شود که در محل خود Sterilized می‌شوند.

Autoclave برای Loadها و Componentهایی استفاده می‌شود که در Chamber قرار می‌گیرند.

این دو Process معماری و Validation متفاوتی دارند.

Instrumentation موردنیاز CIP/SIP

بسته به سیستم ممکن است ابزارهایی برای اندازه‌گیری:

• Temperature
• Pressure
• Flow
• Conductivity
• Concentration
• Level

استفاده شوند.

Conductivity مثلاً می‌تواند در بعضی CIP Systemها برای تشخیص تغییر بین Water و Cleaning Solution کمک کند.

اما Instrumentation دقیق باید مطابق Control Philosophy سیستم طراحی شود.

چه چیزهایی در CIP باید ثبت شوند؟

در یک Automated System ممکن است مواردی مانند:

• Cycle ID
• Time
• Temperature
• Flow
• Conductivity
• Chemical Concentration
• Alarm
• Step Transition

ثبت شوند.

سطح Data Integrity و Record Requirement باید براساس GMP و Criticality سیستم تعریف شود.

طراحی سیستم مهم‌تر از خرید تک‌تک قطعات است

یک خط می‌تواند از بهترین Valve، Fitting و Spray Device ساخته شده باشد، ولی اگر:

• Dead Leg زیاد باشد
• شیب لوله نامناسب باشد
• Drain ناقص باشد
• Spray Coverage ناکافی باشد
• Pump Flow کافی نباشد

CIP/SIP مؤثری نخواهد داشت.

بنابراین تجهیزات باید بخشی از System Design دیده شوند، نه قطعات مستقل.

هنگام انتخاب تجهیزات برای CIP/SIP چه مواردی بررسی شوند؟

اشتباهات رایج

یکی از رایج‌ترین اشتباه‌ها این است که گفته شود:

«تمام قطعات 316L هستند، پس سیستم CIP/SIP است.»

این نتیجه‌گیری صحیح نیست.

اشتباه دوم:

«SIP یعنی 121 درجه برای 20 دقیقه.»

Cycle باید Validated شود.

اشتباه سوم:

«Clamp Connection یعنی بدون Dead Leg.»

Dead Leg به Geometry کل سیستم وابسته است.

و اشتباه چهارم:

«اگر Spray Ball نصب شود، تمام سطح مخزن حتماً تمیز می‌شود.»

Coverage باید برای Geometry واقعی مخزن بررسی شود.

جمع‌بندی

CIP و SIP دو بخش مهم از Contamination Control در بسیاری از سیستم‌های دارویی و Bioprocess هستند، اما عملکرد آن‌ها فقط به خرید تجهیزات استنلس استیل وابسته نیست.

برای طراحی صحیح باید زنجیره زیر به‌صورت یکپارچه بررسی شود:

Product/Soil → Cleaning Strategy → Hygienic Design → Material → Valve/Fitting Geometry → Flow/Spray Coverage → Drainability → Instrumentation → Validation

CIP باید بتواند آلودگی و Residue تعریف‌شده را به شکل تکرارپذیر حذف کند و SIP نیز در صورت نیاز باید Sterilization Cycle معتبر و قابل اثبات ایجاد کند.

استیل 316L، اتصالات کلمپی، شیرهای Hygienic و Spray Ball ابزارهای مهم این سیستم هستند؛ اما هیچ‌کدام به‌تنهایی موفقیت CIP یا SIP را تضمین نمی‌کنند.